Zusammenfassung
Im Artikel mit dem Originaltitel „Human organoid model of PCH2a recapitulates brain region-specific pathology“ wird erstmals vorgestellt, wie sich die Pathologie in bestimmten Gehirnregionen bei PCH2a in einem 3-dimensionalen neuronalen Gewebemodell (Organoid) nachstellen lässt. Mithilfe dieses Modells eines an PCH2a erkrankten Gehirns ist es nun möglich, weiter intensive Forschung zu betreiben und die Mechanismen der Erkrankung besser zu verstehen.
Ausgangslage
Die genetische Ursache der PCH2a ist eine Veränderung im TSEN54-Gen. Allerdings sind die Mechanismen, die zur Hypoplasie des Kleinhirns und der fortschreitenden Mikrozephalie führen, weiter unbekannt.
Dies liegt vor allem daran, dass es bisher kein geeignetes Modell für die Erkrankung gibt.
Was ist ein Organoid?
Unlängst konnten jedoch Fortschritte bei der Erzeugung von Organmodellen, sogenannten Organoiden, erzielt werden. Diese kann man sich wie eine Miniversion eines Organs vorstellen, welche ähnliche Eigenschaften wie ein echtes menschliches Organ aufweist.
Entstehung der PCH2-Organoide
Dies machte sich das Forschungsteam von Kagermeier et al. zunutze, um ein menschliches Gehirn-Modell zur weiteren Erforschung der PCH2a herzustellen.
Hierzu entnahmen sie drei männlichen PCH2-Erkrankten Hautzellen und stellten daraus zunächst induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) her. Dies sind Zellen, die aus Körperzellen gewonnen und dann so verändert werden, dass sie sich anschließend vermehren und in jeden Typ von Körperzellen ausreifen können.
Aus diesen iPSCs wurden dann die Organmodelle hergestellt. Ein Organmodell des Kleinhirns und ein sogenanntes neokortikales Modell (Teil des Großhirns).
PCH2-Organoide im Vergleich zur Kontrollgruppe
Durch den Vergleich mit Organmodellen, welche aus gesunden Zellen entstanden sind, der sogenannten Kontrollgruppe, konnte unter anderem festgestellt werden, dass die Kleinhirn-Organmodelle mit PCH2 deutlich kleiner waren.Dies traf auch auf die neokortikalen Organmodelle zu, allerdings in geringerem Maße als bei den Kleinhirnmodellen.
Symptomatisch spiegelt sich dies in dem zunehmend kleinen Kopfumfang der Patientinnen und Patienten wider.
Kein Hinweis auf Zelltod in den PCH2-Organoiden
Es konnte jedoch kein Hinweis auf Apoptose (Zelltod) in den Organmodellen gefunden werden. Dies war in früheren Studien aufgrund von Tiermodellen und pathologischen Befunden vermutet worden, konnte aber nicht bestätigt werden. Allerdings stellen die Organoide ein viel früheres Stadium der Hirnentwicklung dar, als bisher in pathologischen Studien untersucht werden konnte.
Eine weitere mögliche Erklärung könnte sein, dass sich die Vorläuferzellen nicht richtig teilen. Der Größenunterschied zwischen PCH2a Organoiden und Kontrollorganoiden würde dann entstehen, da nicht genug Zellen (unter anderem Nervenzellen) gebildet werden. In Gehirnorganoiden organisieren sich diese Vorläuferzellen in runden Zonen, sogenannten Rosetten. Hier findet ein Großteil der Zellteilungen statt. Bei detaillierten Untersuchungen dieser Rosetten in PCH2a Kleinhirnorganoiden konnte ein Unterschied zu Organoiden gesunder Probanden festgestellt werden. In den Großhirnorganoiden wurde dieser Unterschied nicht beobachtet. Daher lässt sich vermuten, dass die reduzierte Größe des Kleinhirns in PCH2a zumindest teilweise auf Abweichungen während der Gehirnentwicklung zurückzuführen ist.
Fazit
Mithilfe dieses Modells eines an PCH2a erkrankten Gehirns ist es nun möglich, weiter intensive Forschung zu betreiben und die Mechanismen der Erkrankung besser zu verstehen.
Komplette Studie lesen
Hier finden Sie die Originalstudie auf Englisch:
